细胞周期(cell cycle)是指细胞从一次分裂完成开始到下一次分裂结束所经历的全过 程。细胞周期包括G0期(静止期)、G1期(DNA合成前期)、S期(合成期)、G2期(DNA合成后期)和M期(细 胞分裂期)。通常, 阻止细胞进行异常复制主要有三个检查点, 分别为G1/S检查点、G2/M检查点和 有丝分裂中/后期检查点。其中, G1/S检查点又称起始点, 是细胞周期进程起始的关键节点。G1/S检 查点可通过周期蛋白D与CDK4/6结合所形成的复合物调节细胞周期起始, 影响细胞周期进程。活性异常的周期蛋白D与CDK4/6会诱导癌细胞的异常增殖, 引发癌症恶性发展。乳腺癌是女性常见的一种恶性肿瘤，其发病率 呈逐年增长趋势，已成为全球女性健康的主要威胁。大部分乳腺癌患者确诊时失去根治时机，主要是因早期症状隐匿 。我国乳腺癌患者 5年生存率显著提高，在所有乳腺癌症亚型中，受体（HR）+/人表皮生长因子受体HER2－管腔亚型乳腺癌是常见的乳腺癌形式。周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂是乳腺癌靶向领域的热点,在一些临床试验中证明对 HR+ /HER2- 乳腺癌患者有良好的疗效。
CDK4/6 抑制剂研究进展Abemaciclib是批准用于单药的一种 CDK4/6 抑制剂，相比于其他 CDK4/6 抑制剂，该具有更广泛的抑制作用。 Abemaciclib 于 2017 年被获批，联合氟维司群用于 HR+ ／ HER2-晚期乳腺癌或转移性乳腺癌的。Abemaciclib 具有广泛的抑制作用，并且会产生各种不同的毒性，疲劳主要是其剂量限制性毒性，腹泻 常见的不良反应。。 Ribociclib 对 CDK4的选择性更高，是口服生物利用的一种 CDK4/6 选择性抑制剂。 Ribociclib 活性组分主要是游离碱，琥珀酸盐是其稳定成分。Ribociclib 作为 CDK4/6 抑制剂，能够与细胞周期蛋白结合，启动 DNA 合成，促进细胞周期时 相转变，并且能够调控细胞转变。Ribociclib 主要在人体内经肝脏细胞色素 CYP3A4酶广泛代谢,主要通过粪便消除。 Palbociclib 在 2015年获得批准， 是高度特异性的个 CDK4/6 抑制剂。 同时， Palbociclib 是具有选择性、可逆性的 CDK4/6 抑制剂，能够阻断细胞周期从G1 期向S期发展，并且能 够与抗雌发挥协同作用。 研究显示Palbociclib 联合内分泌方案可有效抑制雌 受体（ER） 阳性乳腺癌细胞从G1 期进展至 S 期， Palbociclib 与曲妥珠联合用药用于 HER2- 阳性乳腺 癌细胞中取得相似疗效。常见不良反应主要为血液系统不良反应，可见 Palbociclib 与内分泌联合用药对HR 阳性晚期乳腺癌患者取得良好临床疗效。
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图1 Kinase Panel 416激酶谱树图展示
图2 Kinase Panel 416激酶谱树图展示